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En 1954, en el apogeo de la Guerra Fría, el agente federal Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) y su nuevo compañero Chuck Aule (Mark Ruffalo) deben acudir a Shutter Island para investigar la inexplicable desaparición de una peligrosa asesina múltiple de una habitación cerrada del infranqueable Hospital Ashecliffe. Rodeados de psiquiatras inquisitivos y de peligrosos asesinos psicópatas en la remota isla, la atmósfera inquietante e imprevisible sugiere que nada es lo que parece. Con un huracán azotando, la investigación avanza rápidamente, pero a medida que la tormenta cobra fuerza, las sospechas y los misterios se suceden, a cada cual más terrorífico e intrigante. Hay pistas y rumores de oscuras conspiraciones, sórdidos experimentos médicos, control mental, pabellones secretos e incluso sospechas de lo sobrenatural. Entre las sombras del hospital, perseguido por las terribles acciones de sus escurridizos habitantes y las desconocidas intenciones de los médicos, Teddy se verá obligado a medida que avanza la investigación a enfrentarse a algunos de sus miedos más profundos y devastadores y empezará a temer que no salga con vida de la isla.